Фактори та механізми набутого імунітету

У процесі інфекції або після імунізації змінюється реакція на антиген не тільки у імунокомпетентних клітин і макрофагів. Як показали дослідження І. Л. Кричевського і його співробітники, клітини гладкої мускулатури тварин, імунізованих бруцельозним або черевнотифозним ендотоксином, стають несприйнятливими до цих антигенів. Стан ареактивності клітин гладкої мускулатури специфічно і зберігається понад 2 місяців. Механізм цього феномена ще недостатньо вивчений. Він не залежить від антитіл, оскільки пасивний перенесення несприйнятливості іншим тваринам не вдається. Мабуть, цей феномен є наслідком специфічної імунної перебудови клітин.
Питання про специфічну перебудову фагоцитуючих клітин в процесі імунізації не отримало ще однозначної відповіді. Одні дослідники підвищену активність фагоцитів, отриманих від імунних тварин, пояснювали опсонізуючу дію антитіл, інші розглядали цей феномен як наслідок специфічної перебудови самих фагоцитарних клітин.

Імунні макрофаги містять більше кислої гідролази, що перетравлює, дихальна і мітотична активність у них вище в порівнянні з макрофагами від нормальних тварин.

На відміну від неспецифічних механізмів, що забезпечують вроджену несприйнятливість, антитіла є фактором набутого специфічного В. Вони з'являються в результаті природної інфекції або штучної імунізації. Специфічна імунна реакція на бактерії, віруси, токсини та інші чужорідні антигени здійснюється імунокомпетентними клітинами — Т, В лімфоцитами і макрофагами. Участь цих трьох видів клітин у відповідній імунній реакції і їх тісний функціональний зв'язок не викликають сумнівів. Однак конкретні механізми взаємовідносин між НИМИ в процесі формування імунітету залишаються ще недостатньо вивченими взаємодія антигену з Т-лімфоцитами, що походять з вилочкової залози, веде до їх росту і поділу, в результаті чого збільшується число специфічно сенсибілізованих лімфоцитів. Для оптимальної продукції антитіл до більшості антигенів (т - залежних) потрібна Кооперативна взаємодія між Т-і В-лімфоцитами. Зустрічаються, однак, антигени, що складаються з повторюваних субодиниць, наприклад, пневмококовий полісахарид, ліпополісахариди бактерій, полімеризований флагеллин, полівінілпіролідон, які можуть стимулювати продукцію антитіл плазматичними клітинами при відсутності допоміжної функції Т-клітин — так звані Т-незалежні антигени. Імунний отпет на них обмежується продукцією антитіл класу IgM, а формування клітин імунологічної пам'яті на ці антигени не відбувається. Однак, як показали дослідження Брейлі-Маллена (Н. Braley-Mullen, 1974), приєднання пневмококового полісахариду до еритроцитів барана повідомляло такому комплексному антигену властивість викликати у мишей утворення специфічних до полісахариду антитіл класу IgG і формування імунологічної пам'яті. Полівалентні антигени також можуть взаємодіяти з В-клітинами безпосередньо, утворюючи множинні зв'язки з розташованими на їх поверхні рецепторами. Встановлено, що функція імунокомпетентних клітин детермінується індивідуально домінантними генами імунної відповіді (иммунореактивными генами), тісно пов'язаними з генами тканинної сумісності. Під дією імунореактивних генів формуються клітинні і гуморальні імунні реакції організму на будь-які чужорідні антигени.

Великим успіхом у вивченні імунокомпетентних клітин стало встановлення факту, що взаємодія між клітинами Т, В і макрофагами здійснюється молекулами специфічних імуноглобулінів, локалізованими на поверхні клітинних мембран. Синтез цих імуноглобулінів кодується комплексом імунореактивних генів. Згідно з гіпотезою Митчисона (N. Mitchison) і співавтори (1974), Т-лімфоцити за допомогою специфічних рецепторів (IgT) розпізнають антигенну структуру носія (шлеппера), на відміну від В-лімфоцитів, які, володіючи іншими рецепторами, розпізнають антигенні детермінанти повного антигену. Активовані антигеном (імунізовані) Т-лімфоцити виробляють як специфічні, так і неспецифічні речовини, які, звільняючись з поверхні клітин, забезпечують кооперативний взаємодія макрофагів і В-лімфоцит».

Природа специфічних факторів ще недостатньо вивчена. Мабуть, вони складаються з Комплексу імуноглобуліну і антигену або антигенної детермінанти. Згідно гіпотезі Фельдмана (М. Feldman) і співавтори (1974), цей комплекс (IgT - антиген) після взаємодії з макрофагами, які є як би своєрідним конденсатором антигенних детермінант, здійснює запуск продукції антитіл В-лімфоцитами. Приєднання комплексу імуноглобуліну та антигенної детермінанти (специфічного фактора) до поверхневих структур макрофагів відбувається т. о., що антигенні детермінанти залишаються вільними і можуть взаємодіяти з рецепторными структурами мембран В-лімфоцитів. Існують і інші гіпотези кооперативної взаємодії антигену з імунокомпетбітними клітинами.

Хім. природа і механізм дії неспецифічного фактора також ще мало вивчені. Припускають [Адамс (Р. Adams), 1975), що він являє собою або імуноглобуліновий фрагмент, або невелику небілкову молекулу, що володіє гормональним або ад'ювантним дією на В-лімфоцити.

Останні походять з малих кісткомозкові лімфоцитів, на поверхні мембран яких в процесі дозрівання в селезінці і лімф, вузлів формуються иммуноглобулиновые (lg) рецептори — попередники антитіл. Під дією антигенних детермінант В-лімфоцити проліферують, ростуть і перетворюються в плазматичні клітини, здатні до активного синтезу і секреції антитіл.
< br /> згідно клонально-селекційної теорії Бернета (1971), кожному клону В-лімфоцитів притаманний свій особливий імуноглобуліновий рецептор, здатний взаємодіяти з певною антигенною детермінантною. Поряд з короткоживущими плазматичними клітинами, що продукують антитіла, існують довгоживучі В-лімфоцити, що несуть функцію імунологічної пам'яті, завдяки яким здійснюється анамнестичних реакція. Взаємодія клітин Т, В і макрофагів відбувається в фолікулах центрів розмноження і в червоній пульпі селезінки. Описана П. Медаваром (1953) і М. Гашеком (1953) а реактивність організму до чужорідного антигену, що наступає в результаті введення цього антигену в ембріональному періоді, у відношенні вірусів і бактерій остаточно не встановлена. Було відзначено, що при вроджених вірусних інфекціях, викликаних, наприклад, вірусами Гросса або лімфоцитарного хорі менінгіту у мишей, вільні антитіла до цих вірусів, але виявляються або знаходяться в мізерно малих кількостях, що і давало підставу трактувати цей феномен як стан істинної імунологічної толерантності. Однак більш ретельне навчання показало, що Н при цих вроджених інфекціях антитіла утворюються, але знаходяться вони гл. обр. у пов'язаному з вірусом стані і виявляються у вигляді комплексу антиген & mdash; антитіло на мембранах клітин нирок і судин.

Імунні реакції, як клітинні, так і гуморальні, можуть бути штучно пригнічені повторним введенням великих доз антигену, в результаті чого наступає на деякий час імунологічний параліч.

Продукція антитіл підпорядковується загальним закономірностям біосинтезу білків і відбувається на рибосомах плазматичних клітин. Кодування синтезу специфічних імуноглобулінів здійснюється системою ДНК — РНК клітини, антиген ж, мабуть, здійснює пускову функцію, але не грає формуючої ролі в утворенні молекули імуноглобуліну.
< br /> специфічні імуноглобуліни є одним з найважливіших факторів набутого гуморального імунітету. Вони нейтралізують мікроби і продукти їх життєдіяльності — токсини, ферменти, а також і інші чужорідні антигенні речовини тваринного і рослинного походження. Значення імуноглобулінів, серед яких розрізняють 5 класів (IgM, IgG, IgA, IgD, IgE), в придбаному і. неоднаково. Найбільшу роль відіграють IgG, IgA і IgM, в той час як захисна функція IgD і IgE порівняно

невелика. Більш того, з IgE пов'язують виникнення алергії. IgG складають близько 70 — 80% нормальних людських імуноглобулінів, a IgD та IgE знаходяться в сироватки у відносно низькій концентрації.
Частина молекули антитіла, де локалізований активний центр, косить назву F ab-фрагмента. Здатність активного центру молекули імуноглобуліну реагувати тільки з певною антигенною детермінантою залежить від його специфічної тривимірної структури, утвореної невеликим числом амінокислот. В основі специфічної взаємодії лежить взаємна сферична комплементарність активного центру антитіла і детермінантної групи антигену. Антиген і антитіло досить міцно утримуються разом ван-дер-ваальсовими і водневими силами міжмолекулярного притягання. Однак з'єднання антигену з антитілом необоротно. Нейтралізований антитілами токсин може бути повністю або частково відновлений. Важливу функцію виконує також і інша частина молекули імуноглобуліну, звана Fc-фрагментом. Останній набуває здатність фіксувати комплемент (С1) після приєднання до молекули антигену антитіла. Слід мати на увазі і можливість незалежної від антигену зв'язку Fc-частини молекули IgG з компонентами клітинної стінки стафілококів (протеїн А) і стрептококів [Стівенс, Рід (С. Stephens, W. Reed, 1974) з працівниками), а також приєднання реагентів (IgE) Fc - фрагментами їх молекул до рецепторів базофілів і тучних клітин, що є початковою фазою в розвитку алергії.
Імуноглобуліни знижують ступінь дисперсності розчинних антигенів, викликають їх преципітацію, флоккуляцію, а у корпускулярних антигенів (вірусів, бактерій, спірохет, найпростіших) — аглютинацію і агломерацію. Фіксовані на мембранах спірохет, трипаносом і вібріонів комплекси імуноглобуліну і комплементу адсорбують тромбоцити. Навантажені т. о. мікроби стають менш рухливими, агломеруються, швидше зникають з крові, активно затримуючись в лімфоїдної тканини селезінки, лімф, вузлів та інших органів. Токсин, нейтралізований антитілами, втрачає здатність приєднуватися до рецепторів чутливих клітин. Укрупнений комплекс (токсин, антитоксин, комплемент) затримується в бар'єрних органах і стає об'єктом фагоцитів. Аналогічно дію антитіл і на віруси. Специфічно антитіла, з'єднуючись з вірусами, блокують їх рецептори, змінюють физизико - хімічні властивості поверхневих структур віріона, завдяки чому вірус не може адсорбуватися на незахищеній клітці і проникати в неї. Захисна функція антитіл в організмі зводиться до нейтралізації вірусів на їх шляху до чутливої клітини, роз'єднання контактів між ними. Вітаміни Виталайн

Оберегти від виникнення вірусної інфекції може дуже мала кількість антитіл. Всього дві або чотири молекули антитіла, запобігти приєднання останнього до бактерій. За участю комплементу IgM і IgG можуть лізувати бактерії, спірохети, трипаносоми. Питання про можливість імунного лізису вірусів протягом довгого часу залишалося відкритим. М. А. Морозов і М. П. Королькова (1939) повідомили, що антитіла можуть викликати лізис вірусу віспи з повною втратою його інфекційних властивостей. Через 30 років з'явилося повідомлення Альмейды і Уотерсом а (J. Almeida, A. WalORon, 1969) про імунному лізисі вірусів інфекційного бронхіту птахів і краснухи. У вірусу інфекційного бронхіту птахів, сенсибилизированного антитілами і комплементом, під електронним мікроскопом спостерігалося збільшення зовнішнього обідка віріона і поява «вм'ятин» в зовнішній оболонці.

Ферментативне дію комплементу може мати місце тільки тоді, коли Ig приєднується до оболонки, що містить ліпопротеїд.

Як показали дослідження Орослана і Гилгика (S. Oroszlan, R. Gilgin, 1970), обробка вірусу лейкозу мишей імунною сироваткою і комплементом, приводила до звільнення з вірусу группоспеціфіческіх антигенів, а вірус при цьому ставав чутливим в РНК, що свідчило про деструкції віріонів. Імунна сироватка і комплемент, взяті окремо, таких змін не викликали.

Характерні зміни у вірусу пухлин курей в результаті обробки його імунною сироваткою і комплементом спостерігали Опуа і Віж'є (М. Aupoix, Р. Vigier, 1975) під електронним мікроскопом. Морфологічні зміни передували виролизису.

Комплемент потенціює активність антитіл, прискорює інактивацію вірусу Хейнеман (Н. Heine - man). Активність ранніх антитіл при первинній герпетичної інфекції залежить від комплементу. Приєднання комплементу до Кс-частини антитіла, пов'язаного з антигеном, створює додаткові стеричні перешкоди для вірусних рецепторів і тим підвищує дію антитіл з низьким титром, які самі по собі могли тільки частково закривати цитотропні рецептори вірусу.

Встановлено опсонизирующее дію імуноглобулінів щодо всіх без винятку антигенів, як розчинних, так і корпускулярних. Антитіла сприяють процесу фагоцитозу і дезінтеграції чужорідних антигенів. Нейтралізовані антитілами, вони легше піддаються перетравленню. Антитіла надають більш-менш згубну дію не тільки на бактерії, токсини і віруси, але і на спірохети, трипаносоми, плазмодії малярії, токсоплазми. В ендемічних для малярії місцях, наприклад в Гамбії, діти народжуються відносно стійкими до малярії протягом перших місяців життя, мабуть, завдяки передачі їм від матері антитіл, що нейтралізують плазмодії малярії. Пізніше, у віці від 1 року і до 5 & mdash;8 років, діти сприйнятливі до захворювання. Під впливом імуноглобулінів виникають нові антигенні варіанти спірохет, трипаносом, стійких до першої генерації антитіл, що також свідчить про безпосередній дії імуноглобулінів на ці мікроби. Мабуть, антитілам належить головна роль у виникненні нових антигенних варіантів вірусів грипу. У тих випадках, коли мікроорганізми (гонококи, бруцели, бактерії туберкульозу, лепри і, особливо, віруси) локалізуються всередині клітинно, антитіла виявляються малоефективними.

у функціях імуноглобулінів різних класів є особливості. IgM (19S) з'являються в результаті первинної реакції організму і а введення антигену ранні антитіла. Їх вдається виявити вже через 24-36 годин після внутрішньовенного введення мишам вірусу грипу.

Визначення антитіл класу IgM може бути використано для ранньої діагностики інфекції та встановлення, первинно вона виникла. Антитіла цього класу беруть участь в нейтралізації патогенних мікробів вже в самій ранній стадії інфекції. Вони більш активні щодо великих корпускулярних антигенів. Макроглобуліни, отримані від кролика, в 750 разів активніші в реакції аглютинації еритроцитів людини групи А в порівнянні з антитілами класу IgG. Більш активними були 198-антитіла і щодо холерних вібріонів і шигел Флекснера. Антитіла 19S в 100— 1000 разів більш активні в реакції гемолізу при перерахунку на одну молекулу, ніж антитіла класу 7S. Імуноглобуліни класу IgM більш активно, ніж всі інші класи імуноглобулінів, приєднують комплемент. Комплемент активується навіть однією молекулою IgM, в той час як для отримання аналогічного результату потрібно не менше 20 молекул IgG. Антитіла класу IgG, на долю яких випадає важлива захисна функція, утворяться пізніше, ніж антитіла класу IgM, — на 2-й період після початку імунізації. Близько 70—80% імуноглобулінів активних специфічних сироваток належить до класу IgG. Антитіла цього класу вивчені краще, ніж антитіла інших класів.

Антитіла класу IgG особливо ефективні в нейтралізації дрібнодисперсних антигенів: токсинів, вірусів. При повторній інфекції або імунізації антитіла IgG виробляються рано завдяки наявності клітин імунологічної пам'яті до відповідних антигенів, що може служити показником вторинного інфікування. Молекули IgG в силу своїх невеликих розмірів можуть проникати через плаценту від матері до плоду і обумовлювати трансплацентарний імунітет, що зберігається протягом декількох місяців після народження. Авидитет антитіл, тобто швидкість реакції їх з антигеном і міцність освіти з ним з'єднання, підвищується в процесі імунізації. Ранні антитоксичні сироватки мають нижчий авідитет, ніж пізні. Одна і та ж сироватка може містити кілька популяцій антитіл різної авідності.

Освіта імуноглобулінів того чи іншого класу залежить не тільки від тривалості імунізації, але і від властивостей антигену, його дози, способу введення, а також від виду і віку тварин.

Для нейтралізації антигенів і більшої міцності зв'язування їх детермінант має значення валентність антитіл. Бівалентні антитіла більш активні я авидитет їх вище, вони можуть нейтралізувати віруси або бактерії при більш низькій концентрації, ніж моновалентні. Бівалентні антитіла, як показали Бланк, Леслі (S. Blank. G. Leslie) і співавтори, нейтралізують віруси в 1000— 2000 разів краще, ніж моновалентні. Однак прямої пропорційності між збільшенням валентності антитіл і посиленням їх нейтралізує активності немає. Швидкість дисоціації у комплексу моновалентні антитіла & mdash; антиген вище, ніж у комплексу того ж антигену з бівалентними антитілами. У бівалентних молекул антитіл енергія з'єднання з антигеном вище, ніж пояснюють меншу їх швидкість дисоціації. Припускають (Клинман, Лонг (Khnraan. С. Long) і співавтори, що бівалентні антитіла виникли в процесі еволюції пізніше, як подальше вдосконалення функції імуноглобулінів, що сприяло підвищенню захисту організму від інфекційних агентів.